Anti-aging effekter av L-arginin

l-Arginin är en av de mest metaboliskt mångsidiga aminosyrorna. Förutom sin roll i syntesen av kväveoxid, fungerar l-arginin som en föregångare för syntesen av polyaminer, prolin, glutamat, kreatin, agmatin och urea. Flera humana och experimentella djurstudier har visat att exogent intag av l-arginin har flera fördelaktiga farmakologiska effekter när de tas i doser som är större än normal kostförbrukning.
Sådana effekter innefattar:

  • minskning av risken för vaskulära och hjärtsjukdomar,
  • minskning av erektil dysfunktion
  • förbättring av immunsvaret
  • inhibition av gastrisk hyperaciditet.

Metabolism av L-arginin: En ingång till kliniskt värde

L-arginin är en grundläggande naturlig aminosyra. Dess förekomst i däggdjursprotein upptäcktes av Hedin 1895.

  • l-arginin är involverat i flera metaboliska vägar i människokroppen.
  • Det fungerar som en föregångare till syntesen inte bara av proteiner utan också av urea, polyaminer, prolin, glutamat, kreatin och agmatin.
  • Som en del av detta är l-arginin en väsentlig del av ureakretsen, den enda vägen i däggdjur som möjliggör eliminering av giftig ammoniak från kroppen.
  • Ornitin, biprodukten av denna reaktion, är en föregångare för syntesen av polyaminer, molekyler som är nödvändiga för cellproliferation och differentiering.
  • L-Arginin är också nödvändigt för syntes av kreatin, en viktig energikälla för muskelkontraktion.
  • Agmatin, som har en klonidinliknande verkan på blodtrycket, bildas också från l-arginin, fastän dess fysiologiska funktion ännu inte är fullständigt förstådd.
  • Det aktuella intresset för l-arginin är emellertid huvudsakligen inriktat på dess nära relation med den viktiga signalmolekylen kväveoxid (NO). l-Arginin är det enda substratet i biosyntesen av NO, som spelar kritiska roller i olika fysiologiska processer i människokroppen inklusive neurotransmission, vasorelaxation, cytotoxicitet och immunitet.

Image Description

Fig. 1.Översikt över däggdjurs argininmetabolism. Endast enzymer som direkt använder eller producerar arginin, ornitin eller citrullin identifieras, och inte alla reaktanter och produkter visas. Hämning av specifika enzymer indikeras av streckade linjer och bindestreck i en cirkel. Aminosyrarester inom proteiner identifieras med parentes.
Nyckeln till förkortningar: ADC, arginindekarboxylas; AGAT, arginin: glycinamidinotransferas; ARG, arginas; ASL, argininosuccinat-lyas; ASS, argininosuccinatsyntetas; DDAH, dimetylarginindimetylaminohydrolas; Me2, dimetyl; OAT, ornitinaminotransferas; ODC, ornitindecarboxylas; OTC, ornitintranskarbamylas; P5C, l-D1-pyrrolin-5-karboxylat; PRMT, protein-argininmetyltransferas
Det är värt att nämna att de processer som beskrivs i Fig. 1 inte alla inträffar inom varje cell; Istället uttrycks de olika beroende på celltyp, ålder och utvecklingsstadium, kost och hälsotillstånd eller sjukdom. Faktiskt är Fig. 1 något vilseledande genom att den sammanfattar metabolismen av arginin på en hel kroppsnivå; Det representerar inte argininmetabolism i någon speciell celltyp, och det indikerar inte vilka enzymer som uttrycks under olika förhållanden, vilka enzymer som är reglerade, närvaron av olika inter- och intracellulära transportsystem eller hur substrat är indelade i olika vägar.

Den kliniska farmakologin för L-arginin

l- Arginin och mag-tarmkanalen
NO donatorer har upprepade gånger visats för att skydda magslemhinnan mot skador som inducerats av olika medel. Dessutom har rapporter från olika laboratorier visat vikten av endogen NO i skyddet av magslemhinnan.
Två studier från Pique laboratorium har visat att NO spelar en vasodilatorisk roll vid gastrisk mikrosirkulering under sura utsöndringar. Andra studier har ackrediterat rollen av NO som en endogen modulator av leukocytadhesion. Som stöd, har Calatayud m fl. visat att transdermalt nitroglycerin skyddar mot indometacininducerade magsår genom att upprätthålla mukosalt blodflöde och reduktion av leukocyt-endotelcellsrullning och vidhäftning. Vidare har Wallace uppgett att reduktion av gastriskt blodflöde är den huvudsakliga predisponeringsfaktorn vid induktion av icke-steroidal antiinflammatorisk läkemedel (NSAID) gastropati. Annat än NOs roll vid upprätthållandet av blodflödet kan NO skydda mot NSAID-skador genom att främja prostaglandinsyntes. En ömsesidig interaktion har observerats mellan NOS och cyklooxygenas (COX) enzymer. Inga donatorer visades öka COX-aktiviteten medan NOS-hämmare blockerade prostaglandin E2 (PGE2) -produktion.
I en studie från vårt laboratorium visade vi rollen som NO för att skydda mot indometacininducerade magsår. Intraperitoneal (i.p.) injektion av l-arginin (300 mg/kg) 30 min före i.p. Injektion av 30 mg/kg indometacin till råttor skyddade nästan råttan mot indometacininducerade magsår genom en mekanism som var oberoende av modulering av syrasekretion, mucinhalt eller pepsinaktivitet, men via underhåll av mukosalt NO. Å andra sidan, förbehandling av råttor med NOS-hämmarna 1-NAME (50 mg/kg), en icke-selektiv konstitutiv kväveoxidsyntas/inducerbar kväveoxidsyntas (cNOS/iNOS) -hämmare eller den selektiva iNOS-inhibitorns aminoguanidin (AMG) (50 mg/kg) försämrar sårindexet (summan av längden (mm) för alla lesioner i fondområdet) Fig. 3). Som stöd för den anti-ulcerogena effekten av l-arginin rapporterades Lazaratos m fl. och Jimenez m fl. har angett skyddsrollen för l-arginin mot den ulcerogena verkan av endotelin-1 respektive ibuprofen.
Image Description Fig. 3. Ulcerindex (mm) hos normala, indometacin, l-NAME, aminoguanidin och l-argininbehandlade råttor. Resultatet är medelvärdet ± SEM på 6-10 djur. ** Signifikant skiljer sig från indometacin vid p < 0:01.

Rapporter har inte begränsat NOs roll till gastriskt skydd, men diskuterade också accelerationen av sårläkning. Konturek m fl. har visat att glyceryltrinitrat har förmåga att läka sår och att undertryckandet av NO-syntes resulterade i nedsatt sårläkning. Det är möjligt att NO snabbt accelererar sårreparation genom att främja tillväxten av släta muskler, som föreslagits av Hogaboam m fl.
I en nyligen genomförd studie (i press) har vi testat effekten av NO-modulering vid peptisk sårläkning med användning av NO-precursorn; l-arginin, en kompetitiv inhibitor av NOS, 1-NAMN och NO-donatorn; nitroglycerin (NTG). Råttor injicerades med en enda oral dos av indometacin (30 mg/kg) och behandlades sedan med l-arginin, NTG eller l-NAME, en gång dagligen i 7 dagar från 4 timmar efter indometacininjektionen. Bruttoskadlig undersökning och histologisk bedömning gjordes. Magsviktinnehållet i NO, PGE2 och mucin detekterades. Dessutom mättes oxidativa stressmarkörer inklusive glutation (GSH) och lipidperoxider. l-arginin och NTG visade sig påskynda läkning av indometacininducerade sår, vilket framgår av makroskopisk och histologisk undersökning, för att återställa normala nivåer av NO och GSH och att avsevärt försämra ökningen av PGE2 och lipidperoxider inducerad av indometacin. Å andra sidan fann man att l-NAME att förvärrade slemhinneskadorna.

Tabell 3. Bruttoundersökning av effekten av behandling med l-arginin, NTG eller l-NAME på magsår inducerat av indometacin hos råtta.

Grupper Nr. Döda råttor Ulcer Nr. Ulcer index (mm) Ulcer poäng
Kontroll 0 0
Indometacin 3 13.25 ± 0.75 19.0 ± 1.45 3.62 ± 0.26
Indometacin + l-arginine 1 0
Indomethacin + NTG 2 0
Indomethacin + l-NAME 5 17.11 ± 0.65 23.2 ± 1.15 4.55 ± 0.17

Magsår injicerades genom en enda oral injektion av indometacin (30 mg/kg) och därefter 4 h senare behandlades det dagligen i 1 vecka enligt följande: l-arginin (200 mg/kg), NTG (1 mg/kg) och l-NAME (15 mg/kg). Mätningarna gjordes 7 dagar senare. Värden som ges är medel för 10-15 observationer ± SEM. Ulcerindex = summan av längderna av alla lesioner i varje mage; magsår indikerar svårighetsgrad av magsår, där 1 (sårområdet 1–6 mm2), 2 (sårområdet 7–12 mm2), 3 (sårområdet 13–18 mm2), 4 (sårområdet 19–24 mm2) och 5 (sårområdet> 24 mm2) Parallellt, har Brzozowski m fl. har visat att intragastrisk administrering av l-arginin (32,5-300 mg/kg/dag) förbättrade läkningshastigheten av ättiksyrainducerade sår på ett dosberoende sätt, medan d-arginin inte var effektivt.

l-arginin och CNS-funktion

Mycket få artiklar har undersökt effekterna av l-arginintillskott på CNS-funktionen. Emellertid börjar ackumulerande bevis visa att NO spelar en roll i minnesbildningen. In vitro, Efter specifik receptorstimulering frigörs NO från en postsynaptisk källa för att fungera synaptiskt på en eller flera neuroner. Detta leder till en ytterligare ökning av frisättningen av glutamat och som ett resultat till en stabil ökning av synaptisk överföring, ett fenomen som är känt som långsiktig potentiering. Detta antas vara kopplat till minnesfunktionen.
Experiment hos djur föreslår också att NO är inblandat i minnet, för att hämma NO-syntes in vivo försämrar lärandes beteende.

Image Description

Fig. 5. Kväveoxidens roll i den långsiktiga potentiering av neuronaktivitet. Glutamat som frigörs från den presynaptiska nervterminalen aktiverar olika typer av receptorer på dendriterna i postsynaptisk neuron. Under normala förhållanden medierar alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) receptorerna de flesta effekterna av glutamat. Under högfrekvent synaptisk överföring resulterar aktiveringen av N-metyl-d-aspartat (NMDA) receptorer i en ökning av intracellulärt kalcium, vilket stimulerar det konstituerande kväveoxidsyntetaset (NOS). Den kväveoxid (NO) som produceras diffunderar tillbaka till presynaptisk neuron, där det ökar frisättningen av glutamat. Den ökade glutamatfrigöringen leder till större aktivering av postsynaptiska glutamatreceptorer, varigenom effektiviteten av synapsen ökar. Plus-tecken indikerar stimulering, och l-arg betecknar l-arginin.

l-arginin (1,6 g/dag) hos 16 äldre patienter med senil demens har visat sig vara effektiv vid minskning av lipidperoxidering och ökad kognitiv funktion. I sin senaste rapport, unersökte Jing m fl. möjlig roll av l-arginin i Alzheimers sjukdom (AD), med beaktande av kända funktioner för l-arginin vid ateroskleros, redoxspänning och inflammatorisk process, reglering av synaptisk plasticitet och neurogenes och modulering av glukosmetabolism och insulinaktivitet. De gav bevis för att l-arginin kan spela en framträdande roll i skydd mot åldersrelaterade degenerativa sjukdomar som AD. Ytterligare undersökning behövs fortfarande för att täcka detta oskilda forskningsområde.

l-Arginin: Anti-aging pilotstudie

I en öppen randomiserad begränsad studie utförd av författaren,
Administrerades 5 g/dag l-arginin oralt en gång på kvällen i 28 dagar hos 21 personer med ålder mellan 41 och 75 år (14 mellan 41 och 49 år, 4 mellan 50 och 59 år, 2 mellan 60 och 69 år och 1 mellan 70 och 79 år år), 16 var män och 5 kvinnor, 17 var icke-rökare och 4 rökare och 18 av de 21 patienterna tog andra läkemedel för att kontrollera antingen hypertoni, myokardiell ischemi, diabetes, gastro-oesofageal refluxsjukdom (GERD) och hyperaciditet, hypotyroidism, neurit eller reumatoid. Alla rekryterade ämnen gav skriftligt informerat samtycke som följde principerna i Helsingforsdeklarationen.

Ett frågeformulär gavs till de ämnen som skulle genomföras varje vecka i 4 veckor. Ämnena rekommenderades att skriva sin hälsotillstånd före och efter att ha tagit l-arginin. Frågeformuläret innehöll 30 poäng avseende deras mentala, muskulösa, sexuella, cirkulations-, GIT- och andra funktioner under 4 veckors administrering. Poängen noterades från 1 till 5; 1 var en anmärkningsvärd förbättring, 2 var en mild förbättring, 3 ingen skillnad, 4 var värre än tidigare och 5 var inte tillämplig. Ämnena rekommenderades också att rapportera eventuella biverkningar som utvecklats under administrering av tillägget. Dessutom blev de frågade om de ville fortsätta att ta tillägget efter avslutad studie. Tabell 4 och 5 sammanfattar den mest anmärkningsvärda informationen i denna pilotstudie.

Tabell 4. Mest märkbara observationer av ämnena i slutet av 4-veckorsstudien.

Funktion % av fall (totalt = 21 fall)
Mental kapacitet Anmärkningsvärd förbättring Liten förbättring Ingen skillnad
Förmåga att koncentrera sig 55 35 10
Minneshämtning 55 35 10
Fördröjning i mental utmattning 75 15 10
Minskning av allvarlighet av ångest och stress 60 20 20
Nedsatt nervositet 72 21 60
Djup sömn 80 10 10
Allmänt humör 70 25 5
Muskulär prestanda 75 5 20
Fördröjning i muskelutmattning 60 15 25
Sexuell prestation hos män 54 33 13
Övergripande känsla av välbefinnande 65 20 15

Tabell 5. Ytterligare observationer i slutet av 4-veckorsstudien rapporterad av vissa ämnen.

  1. Justering av blodtryck i mild hypertoni.
  2. Hög energi, speciellt på morgonen när du vaknar.
  3. Tydligt sinne.
  4. Uthållighet och motstånd mot depression och ångest.
  5. Ökning av urinutgången.
  6. Förbättring av hår och nageltillväxt och hårdhet.
  7. Förbättring av hudens struktur och utseende.
  8. Ökning av nattdrömmar.
  9. Förbättring av cirkulationen och temperaturen i extremiteterna.
  10. Reduktion av hyperaciditet.
  11. Övergripande förbättring av GIT-systemet och avföring.
  12. Förbättring av de viktigaste aktiviteterna som drabbats väldigt mycket hos diabetiker, inklusive: minskning av neurit, förbättring av glukosmetabolism, förbättring av libido och sexuell prestanda och justering av kroppsvikt.

I slutet av studien, upplevde ingen av de 21 fallen några biverkningar eller försämring av hälsoproblem från administrering av l-arginin. Alla 21 fallen ville fortsätta att ta tillägget efter avslutad studie.

l-argininkrav hos människor

ll-Arginin klassificeras traditionellt som en halv-essentiell eller villkorligt essentiell aminosyra; Det är viktigt för barn och icke-väsentliga hos vuxna. Homeostas av plasma-l-argininkoncentrationer regleras av argininintag, proteinomsättning, argininsyntes och metabolism. Detta kan förklara varför, under vissa förutsättningar, l-arginin kan bli en viktig kostkomponent. Huvudvävnaden i vilken endogen l-argininsyntes förekommer är njuren, där l-arginin bildas av citrullin, vilket frisätts huvudsakligen av tunntarmen. Levern kan också syntetisera avsevärda mängder l-arginin; Detta återanpassas emellertid fullständigt i ureacykeln så att levern bidrar lite eller inte alls till plasma-argininflöde.
l-arginin utgör normalt cirka 5-7% av aminosyrahalten i en typisk hälsosam kost. Detta redovisar ett genomsnittligt intag av 2,5-5 g/dag, som bara uppfyller kroppens minimala krav på vävnadsreparation, proteinsyntes och underhåll av immunceller.

l-Arginin som levereras via mag-tarmkanalen (GIT) absorberas i tarmarnas jejunum och ileum. Ett specifikt aminosyratransportsystem (y+ transportören) underlättar denna process; Detta transportsystem är också ansvarigt för att hjälpa transport av andra basiska aminosyror l-lysin och l-histidin.
Omkring 60% av det absorberade l-argininet metaboliseras av GIT, och endast 40% når den systemiska cirkulationen intakt. De flesta dietära proteinerna har en relativt balanserad blandning av aminosyror, och därmed enda sättet att selektivt leverera mer l-arginin till en individ skulle vara att komplettera med den individuella aminosyran själv.

Det finns lite bevis för att stödja en absolut kostbrist som orsak till vaskulär dysfunktion hos människor. Dock finns det bevis som stöder vikten av en exogen tillförsel av l-arginin för ett hälsosamt kärlsystem har tillhandahållits av Kamada m fl. I denna studie undersöktes vaskulär endotelfunktion i en lysinurisk proteinintolerant (LPI) patient som hade en genetisk defekt av dibasisk aminosyratransport orsakad av mutationer i SLC7A7-genen. Transportören uttrycks normalt i tarm- och njurepitelceller, och bristande uttryck leder till försämrad kostupptagning av exogent l-arginin och nedsatt renal tubulär reabsorption av filtrerad l-arginin. Som ett resultat var plasma l-argininkoncentrationen i patienten betydligt lägre än normalt (reducerad med 79%).

Bedömning av NO-beroende endotelfunktion i denna patient avslöjade serumhalter av kväveoxider (NOx) och flödesmedierad brachialartärvasodilatorrespons cirka 70% lägre än i kontroller. Patienten drabbades också av minskat blodcirkelantal, ökade plasmanivåer av trombin-antitrombin III-komplexet och förhöjda plasmafibrin (ogen) nedbrytningsprodukter.
Intravenös infusion av l-arginin reverserade alla dessa effekter.
Slutsatsen som kan härledas från dessa resultat är att den extracellulära tillförseln av l-arginin är väsentlig för korrekt endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) aktiviteten, trots att intracellulär l-arginin kan överstiga Km för eNOS, ett fenomen som benämns i litteraturen som ”arginin paradox”.

De flesta undersökare tror att detta fenomen beror på kolocalisation av katjon argininstransportör (CAT-1) med membranbunden eNOS i plasmalemmal caveoli. Betydelsen av den yttre försörjningen av l-arginin föreslår definitionen av l-arginin som en ”semi-essentiell” aminosyra hos vuxna.

l-Arginin och sårläkning

Sårläkning involverar trombocyter, inflammatoriska celler, fibroblaster och epitelceller. Alla dessa celltyper kan producera NO antingen konstitutivt eller som svar på inflammatoriska cytokiner. NO producerat av både iNOS och eNOS spelar många viktiga roller i sårläkning, från inflammatorisk fas till ärrmodellering. NO har cytostatiska, kemotaktiska och vasodilatoriska effekter vid tidig sårreparation, reglerar proliferation och differentiering av flera celltyper, modulerar kollagenavsättning och angiogenes och påverkar sårkontraktion.

Image Description Fig. 4. Schematik av de hypotesiserade rollerna hos NO vid sårläkning. Produktion av NO från eNOS eller iNOS leder till modulering av cytokiner (t ex MCP-1, RANTES, VEGF och TGFb1) som i sin tur modulerar de olika faserna av sårläkning (t ex kemoattraktion, proliferation, kollagenavsättning och angiogenes).

l-arginin noterades först att förbättra sårläkning 1978. Sedan dess har l-arginin visat sig förbättra kollagenavsättning och sårstyrka hos både människor och djur. Denna effekt kan delvis bero på den efterföljande ökningen av produktion av ornitin genom verkan av arginasenzym, en prekursor av l-prolin under kollagen syntes. Den direkta rollen som NO som en delfaktor i främjandet av sårläkning med l-arginin har också rapporterats. l-arginin kan förbättra sårimmuncellsfunktionen genom att minska inflammatorisk respons vid sårplatsen.

Den helande effekten av l-arginin utvidgas också till att täcka brännskador. Oral dietary l-arginin-tillskott av 100-400 mg/kg/dag förkortade epitheliseringstider, ökade mängder hydroxiprolin och accelererad syntesen av reparativt kollagen hos brända råttor. Brännskador ökar signifikant argininoxidation och fluktuationer i argininreserver. Total parenteral näring (TPN) ökar omvandlingen av arginin till ornitin och ökar proportionellt irreversibel argininoxidation. Dessa gör arginin villkorligt viktigt vid kraftigt brända patienter som får TPN.

l-arginin och insulinkänslighet

Diabetes är förknippad med minskade plasmanivåer av arginin och förhöjda nivåer av NOS-hämmaren ADMA. Bevis tyder på att arginintillskott kan vara ett effektivt sätt att förbättra endotelfunktionen hos individer med diabetes mellitus (DM). Likaså har låg dos IV arginin visat sig förbättra insulinkänsligheten hos överviktiga, typ 2 DM och friska individer. Arginin kan också motverka lipidperoxidering och därigenom minska mikroangiopatiska långsiktiga komplikationer av DM.
En dubbelblind studie fann att oralt arginintillskott (3 g tre gånger/dag, 1 månad) signifikant förbättrade men normaliserades inte fullständigt, perifert och hepatisk insulinkänslighet hos patienter med typ 2 DM. Dessutom reglerar l-arginin insulinfrisättning genom NO-beroende och NO-oberoende vägar.

l-arginin och muskulär aktivitet

l-Arginin har påstås ha ergogen potential. Idrottare har tagit arginin av tre huvudorsaker:

  1. dess roll i utsöndringen av endogent tillväxthormon;
  2. dess medverkan i syntesen av kreatin;
  3. dess roll i att öka kväveoxiden.

I en dubbelblind studie utvärderades effekten av en 4 veckors behandling med argininaspartat på 21 idrottare. Den behandlade gruppen uppvisade ökad maximal syreförbrukning samt en signifikant minskad plasmalaktatkoncentration vid arbetsintensitet på 200, 300 och 400 W (löpträning) på löpbandet jämfört med kontrollgruppen. I en annan studie gavs 8 veckor oral administrering av l-arginin (3 g) till 20 manliga personer på ett träningsprogram med vikter en signifikant ökning av muskelstyrka och massa jämfört med den icke-behandlade gruppen.

Duchenne muskeldystrofi (DMD) är en dödlig, X-länkad sjukdom i samband med dystrofin-brist som leder till kronisk inflammation, sarcolemma skada och allvarlig skelettmuskeldegenerering. Nyligen har användningen av l-arginin, substratet av neuronalt kväveoxidsyntas (nNOS), föreslagits som en farmakologisk behandling för att dämpa det dystrofa mönstret av DMD. Hnia m fl. kunde visa att l-arginin minskar inflammation och förbättrar muskelregenerering i mdx-möss (en djurmodell av Duchenne-myopati). Den inhiberande effekten av l-arginin på NF-kappaB/Metalloproteinaskaskaden minskar beta-dystroglykanklyvning och translokerar utrofin och nNOS genom sarcolemma. Bevis tyder på att l-arginin uppreglerar utrofin i muskler, vilket kan kompensera för bristen på dystrofin i DMD. Utrofin har över 80% homologi med dystrofin.

Andra effekter av l-arginin

Annat än fördelarna vid ovan angivna förhållanden har l-arginin visat sig förbättra:

  • perifer cirkulation,
  • njurfunktion,
  • och immunfunktion.
  • Det har också anti-stress och adaptogen kapacitet.
  • L-arginin stimulerar frisättningen av tillväxthormon
  • såväl som frisättningen av pankreatisk insulin
  • och glukagon och hypofysprolactin.
  • Antioxidantegenskapen hos l-arginin har dokumenterats väl i flera rapporter.
  • En intressant artikel av Grasemann m fl. har visat en akut och övergående förbättring av lungfunktionen hos patienter med cystisk fibros genom en enda inandning av l-arginin. Nebuliserad l-arginin ökade signifikant

Källa:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123210000573

WordPress Video Lightbox